一项评估MT2004胶囊治疗急性胆汁淤积型和混合型药物性肝损伤的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、II期剂量探索临床研究

知情同意书

【试验背景】

药物性肝损伤（drug‑induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂及传统中药、天然药、保健品、膳食添加剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。

从近年的研究报道来看，各国DILI的年发病率从2.7人/10万人到19人/10万人不等。目前中国的DILI患病率约为24人/10万人，发生率呈逐年上升趋势，DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。由于我国各地药物种类、用药习惯的多样化，使得DILI的种类和发病率可能存在地区差异。相关数据显示，我国引起DILI的首要病因药物是传统中草药（TCM）和膳食补充剂（DS），占比26.81 %；其次为抗结核药物，占比21.99%。近年来，我国急性DILI诊断病例逐年上升，急性DILI患者约占急性肝损伤住院患者的20%。

胆汁淤积型药物型肝损伤主要为肝内胆汁淤积，常见的诊断标记物为碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、胆汁酸和胆红素，目前尚无高级别证据推荐的药物治疗，仅有熊去氧胆酸（UDCA）与腺苷蛋氨酸（SAMe）在临床应用，但是两者的有效性需要进一步证实。混合型药物型肝损伤也表现为胆汁淤积的特征，虽然可用水飞蓟宾及甘草酸制剂治疗，但无法缓解胆汁淤积的相关表现。此外，与其它几种类型的DILI相比，胆汁淤积型 DILI 相对易于进展为慢性，长期胆汁淤积会造成胆管减少或消失综合征，预后不佳。

法尼醇受体（farnesoid X receptor，FXR），核受体家族成员之一，是重要的配体激活转录因子，主要分布于肝、肠、肾以及肾上腺等组织器官中，在胆汁酸代谢、糖脂代谢、胰岛素抵抗、肝脏保护等过程中发挥重要的调节作用。

西安奥立泰医药科技有限公司自主研发的小分子化药MT2004是新设计的一种肝靶向的FXR受体激动剂，拟用于胆汁淤积型和混合型药物性肝损伤。MT2004通过靶向到肝细胞内，被肝酶代谢后的产物MT2004-met1作用于FXR，通过调控一系列基因的表达，在胆汁酸、脂质和糖代谢中发挥重要作用。

MT2004目前还没有正式批准上市，处于临床研究阶段，该产品已完成健康人体内试验，目前安全性数据支持在患者人体中进行二期临床研究，该研究已获得国家药品监督管理局药物临床试验批准通知书。

【试验目的】

（1）评价MT2004胶囊用于急性胆汁淤积型和混合型药物性肝损伤的初步疗效。

（2）评价MT2004胶囊用于急性胆汁淤积型和混合型药物性肝损伤的安全性和药代动力学特征。

（3）探索MT2004胶囊用于急性胆汁淤积型和混合型药物性肝损伤的机制

【试验药物】

本次临床试验使用药物为：MT2004胶囊和安慰剂，均是康龙化成（北京）新药股份有限公司生产，西安奥立泰医药科技有限公司提供。其中安慰剂是一种“模拟药物”。其物理特性如外观、大小、颜色、剂型、重量、味道和气味都基本上与试验药物MT2004胶囊相同，但不含有试验药的有效成份。

【哪些人将被邀请参加研究？】

本项试验将在约30家临床研究中心进行。

Ø 您必须满足以下条件，才有机会参加研究：

(1) 18≤年龄≤75周岁，性别不限。

(2) 诊断急性DILI时，患者的肝脏生化学阈值需达到以下标准之一：(1) ALT ≥5 ×ULN；(2) ALP ≥2× ULN；(3) ALT≥3× ULN同时TBil ≥2 ×ULN。

(3) ALP ≥2× ULN，且符合《中国药物性肝损伤诊治指南》（2023版）中胆汁淤积型或混合型DILI的临床分型（胆汁淤积型：R值≤2；混合型：2<R值<5）。

(4) 排除了急性肝损伤的其他常见病因，如急性甲、乙、丙、戊型病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、胆道病变、PBC等（可接受本次疑似急性DILI事件发生后，或筛选前2个月内本院或外院已完成的排他性诊断检查）。

(5) RUCAM因果关系评价量表评分≥6分；如果RUCAM评分介于3-5之间，需要结合专家意见，由3位专家根据《中国药物性肝损伤诊治指南》（2023版）中关于专家意见评估标准进行因果关系评估，其中至少有2位专家判定肝损伤“很可能”、“极可能”或“明确”由药物引起者，方可入组。

(6) 按照《中国药物性肝损伤诊治指南》（2023版）DILI严重程度分级1-2级。

(7) 本次肝损伤持续时间不超过6个月。

(8) 有生育能力的女性必须在入组前妊娠试验阴性，或绝经后至少1年，或永久绝育≥6周（即，有记录的子宫切除术，双侧输卵管切除术，或双侧卵巢切除术）。有生育潜力的女性和有生育能力伴侣的男性，如果他们从知情同意起至研究药物治疗结束之后的90天内性生活活跃，必须使用有效的避孕措施（即，采用以下任意两种措施，任何带有杀精凝胶的男用或女用避孕套、子宫膜、海绵或带有杀精凝胶的子宫颈帽）。

(9) 完全了解、自愿参加该项研究，并同意签署知情同意书。

Ø 如果您符合下列情况的任何一条，将不能参加本研究：

(1) 急性或慢性肝功能衰竭或肝功能失代偿。

(2) 既往有肝功能失代偿病史，或门静脉高压病史。

(3) 中度以上肾功能不全，肌酐清除率(Ccr)＜60mL/min (根据MDRD公式)。

(4) 严重糖尿病且血糖控制不佳的患者（HbA1c＞10%）。

(5) 严重的心血管、呼吸系统、神经系统、泌尿系统、消化系统等全身系统疾病，研究者认为不适合参加研究。

(6) 预期生存期＜6个月。

(7) 治疗前14天内使用过熊去氧胆酸。

(8) 治疗前1天内使用过S-腺苷蛋氨酸。

(9) 治疗前1周或整个研究期间需要规律使用已知的CYP3A4/3A5强抑制剂或诱导剂，如克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、利福平、苯妥因、卡马西平等。

(10) 对研究药物成分过敏或不耐受。

(11) 妊娠、哺乳期，或在临床试验期间及结束后90天内有妊娠计划的。

(12) 在研究期间不同意禁酒。

(13) 给药前3个月内参加过其他药物临床试验。

(14) 研究者认为不宜参加此试验的其他情况。

【试验过程是怎么样的？】

Ø 试验设计

本研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估MT2004胶囊治疗急性胆汁淤积型和混合型药物性肝损伤的有效性和安全性。

试验设计采用适应性设计探索安全有效剂量。研究首先进行25mg剂量组研究，12例受试者按2:1比例根据ALP（＞5倍或2-5倍）和TBIL（≥2倍/＜2倍）分层随机分配至试验组和对照组。在每个剂量组研究药物治疗4周、8周、12周时由独立数据监查委员会进行安全性和有效性数据评估，根据评估结果给出决策建议，是否增加剂量组（剂量上调或下调，最高不超过50mg Bid）、增加样本量、调整剂量组和对照组的随机比例或停止剂量探索。试验总样本量约为80例。

每例受试者参加研究分为三个阶段：筛选期、治疗期及随访期。

筛选期：14天，合格的受试者入选本研究。

治疗期：受试者随机接受MT2004，或安慰剂口服，每日两次，连续给药12周。受试者分别于给药当天和给药后第1、2、4、6、8、10与12周来院随访，进行疗效指标及安全性指标的评估。

随访期：安全性随访期4周，分别于末次给药后第1、2与4周来院随访，主要评估生命体征、体格检查、心电图、实验室检查等。

主要终点评价治疗4周的有效性和安全性，所有受试者完成12周治疗和4周安全性随访，继续评价研究药物治疗12周的有效性和安全性。

Ø 试验流程

筛选期（D-14~D-1）：受试者在签署书面知情同意书后，将接受一系列检查，包括：人口学资料，身高体重测量，问诊，体格检查，生命体征测量，12导联心电图，实验室检查（血常规、尿常规、血生化、凝血功能、甲胎蛋白、糖化血红蛋白、育龄女性血妊娠检测），腹部超声检查，RUCAM评分。各项筛选检查在给药前14天内（-14~-1天内）进行。

治疗期（D1~D84）：

第1天（基线）：生命体征，体格检查，实验室检查（血常规、尿常规、凝血功能（可接受给药前48小时内结果）），血生化，血妊娠试验，12导联心电图检查，记录合并用药，分发研究药物，记录不良事件，药代动力学血样采集，生物标记物血样采集。

第7/14/28/42/56/70/84（±1）天：生命体征，体格检查，实验室检查（血常规、尿常规、血生化、凝血功能），12导联心电图检查，记录合并用药，分发/回收研究药物，记录不良事件，药代动力学血样采集，生物标记物血样采集。第84天复查甲胎蛋白，腹部超声。

药代动力学血样采集：第1天、第4周、第12周第一次服药前30min内、给药后0.5h、1h、2h、4h、8h、12h。治疗1、2、8周随访当天第1次服药前30分钟内（4小时内时间窗±5min，4小时及以上时间窗±10min)。PK血样采集当天进食标准饮食（不服药），避免高脂高热量餐。

生物标记物血样采集：第1天第一次服药前30min内，以及治疗4、12周随访当天第1次服药前30分钟内。

本研究涉及的药代动力学和生物标记物血样采集共24次，每次4ml，共约96ml。

本研究生物标记物血样采集共3次（与药代动力学血样同时采集），每次4ml，共约12ml。

随访期（D91~D112）：

第91/98/112（±2）天：体格检查，实验室检查（血常规、尿常规、血生化、凝血功能），血妊娠检查（D112），记录合并用药，记录不良事件，预约下次访视时间（除D112访视）。

提前退出：受试者出于任何原因而提前终止治疗或随访的，需要在停药后7天内进行以下安全性、有效性评估和检查。体格检查，实验室检查（血常规、尿常规、血生化、凝血功能），血妊娠检查，记录合并用药，回收研究药物，记录不良事件。

若试验期间出现不良事件或严重不良事件，需由研究者随访至事件结束，事件结束指恢复健康、恢复到基线水平、状态稳定或得到合理解释（如失访、受试者拒绝随访或死亡）。

【需要做些什么？】

1） 遵守本知情同意及研究医生提供的指示。

2） 告知研究医生或相关人员有关您健康状况的任何变化，包括任何有利或不利的变化及相关治疗或用药。

3） 如果需要服用研究之外的药物（包括各种中草药、中成药、非处方药或维生素及其它任何可能有治疗作用的滋补品等）或除研究医生外的其他医生为您开具的药物，请在服药前咨询您的研究医生。

4） 按时参加各阶段研究访视。如果您无法按时参加，请提前告知您的研究医生另外安排访视时间。

5） 在参加研究过程中，如果有任何不良反应或不适，请立即告诉您的研究医生，即使您不认为它与试验用药品有任何联系。

6） 如果您认为自己或伴侣可能怀孕或有计划怀孕，或您正在哺乳期，请在研究开始前告知您的医生：如您为女性，需要自签署知情同意至研究结束需禁欲或使用两种高效避孕方法；如您为男性，那建议您和您的女性伴侣自您签署知情同意至研究结束保持禁欲或使用避孕套，或使用另外一种高效的避孕方法或有效的避孕方法。

7） 按照您的研究医生的指导要求,完成回答相应的问题并配合进行身体检查。

8） 在获得您的研究医生同意前，请不要参加任何其他研究。这是为了避免产生其他安全性问题，比如额外的采血，或者其他药物产生的身体方面的影响。

9） 如果有任何问题，请随时询问您的研究医生。

10） 如果您决定不参加或打算退出本研究，请直接告知您的研究医生。

【参加研究可能的不良反应和风险及处理措施是什么？】

本试验药物MT2004已完成健康人体内试验，目前安全性数据支持在患者人体中进行二期试验。通过非临床和早期临床研究，初步认为MT2004是一个安全耐受性良好、有效的作用于FXR的激动剂，能够有效降低碱性磷酸酶。

健康人体内试验中观察到的常见的不良反应有轻度头痛，以及轻度的恶心，呕吐，口腔黏膜炎等消化系统不适。

参考同类药物奥贝胆酸，潜在的风险有皮肤瘙痒、血脂异常和肝功能变化。

研究程序相关风险

采血的风险

采血相关的风险包括：头晕眼花、疼痛、刺穿部位青肿和出血、血管炎症、血管外的血液积聚（血肿）、感染（极少数情况下）等。

心电图检查的风险

心电图检查导致的风险极低，比如贴片接触部位出现皮疹等。

与妊娠相关的风险

目前，尚不清楚在怀孕期间使用研究药物是否可能对胎儿造成伤害或缺陷。另外，尚不清楚哺乳期间使用研究药物是否可能对孩子造成伤害。所有有生育能力的女性和男性受试者都必须采取有效的避孕措施（即，采用以下任意两种措施，任何带有杀精凝胶的男用或女用避孕套、子宫膜、海绵或带有杀精凝胶的子宫颈帽），采取避孕的时间为自签署知情同意至治疗结束之后90天内。

不可预见的风险

由于MT2004是试验药物，因此，可能存在目前未知的其他风险。临床研究期间您将获得经验丰富的医护人员的医学监护，一旦发生不良事件，您将得到及时、恰当的处理。您的研究医生将会严密观察或随访您在治疗期间或随访期间所发生的任何不良事件，直至恢复正常或稳定。

【参加研究造成身体损伤的补偿？】

如果您由于接受试验用药品治疗或由于正确按照研究程序进行研究，且已遵循研究医生的指导而受到与临床试验有关的损害，申办方会承担您人身损害的相关法律责任和经济责任（包括但不限于补偿或赔偿及相应医疗费用等），研究者对受试者发生的不良事件进行积极治疗，治疗的费用由申办方承担。

提供上述补偿的前提条件是：这种损害不是由于研究医生或其团队的错误或疏忽所致。如果执行的操作未列入研究方案，则不为此操作造成的损害负责。如果此类损害是由于您自身疾病进展所导致或您的过错或故意导致的，将不予补偿。

【参加研究的费用由谁承担？】

您将不会因为参与本研究而得到报酬。临床研究期间，与研究相关的研究药物和所有检查/检验费用将由申办者西安奥立泰医药科技有限公司承担。对于与本研究无关的治疗和检查，将不在免费的范围之内。

若您已同意参加试验，请您尽可能按要求完成全部试验。按照本研究要求完成试验后，您将获得一定的补贴，具体约定如下：

(1) 营养费：每份PK或者PD血样按人民币300元/次计算，如果您完整参加血样采集，试验期间共采集PK血样24次，以及PD血样3次。共计人民币8100元。

(2) 交通费：按人民币200元/次计算，共12次，合计2400元。

如果您中途退出本研究，或者不能按照本研究要求进行试验，您仍有权获得如上所述按实际情况获得部分补贴。

【参加研究可能的获益是什么？】

如果您选择参加本项研究，您可能会受益，也可能没有直接的受益。但您的参与所提供的宝贵信息，将为试验药物的获益风险评估提供有价值的信息。可能将有助于改善其他患者的未来治疗。

【是否必须参加？】

    根据国家相关规定，是否参加本项研究完全取决于您的意愿。如果您同意参加本项研究，您需要签署书面知情同意书，并遵循本研究的有关要求。在研究期间，您可以随时要求退出本研究。此外，研究者若认为您继续参加研究不符合您的最大利益，他也会决定让您退出研究。

【所有收集的信息会保密吗？】

本研究将依照适用的法律法规要求，采取相应措施保护您的隐私和您的个人信息。研究期间所收集的关于您的任何信息都将保密。如果您是女士，而且在研究期间妊娠，您同意研究还将收集您妊娠、胎儿以及新生儿的相关信息，用于了解您及您的孩子的健康情况，这些信息也都将保密。将通过您的研究受试者编号识别您的记录（符合当地法律）。这些记录不会包括您的全名或任何详细地址。这些记录资料将妥善保存于研究中心，如果发布临床试验结果，您的身份信息仍保密。

申办方及其代表、监查员、稽查员、政府、卫生监管机构以及独立伦理委员会或机构审查委员会有权在按照地方和政府法律保持您的信息的保密性的前提下，审查您的医疗档案，检查临床研究程序和信息。

签署此同意书，意味着您允许在此项研究期间处理和使用您的个人信息。

【如有疑问您该与谁联系？】

如果您对此项研究的任何部分存在疑问，您可以在任何时间向研究医生或研究小组成员提出有关本研究的任何问题，他们将尽力帮助您解决问题。研究医生联系方式如下：

姓名：               ，电话：            ；

如果研究期间您觉得您的权益受到侵犯，且不愿意与研究医生或研究小组进行讨论，可与以下指定单位联系：蚌埠市第三人民医院 伦理委员会，电话：               。

【如果有新的信息或需要帮助，怎么办？】

在您参加研究的过程中，您有可能通过您的研究医生及时得到与本试验用药品有关的最新重大进展和可能产生的新的不良反应，并由此决定您是否仍愿意继续参加研究。如果您决定不再继续参与研究，您的研究医生将安排您的后续治疗。如果您决定继续参与研究，将会要求您签署一份新的知情同意书。

感谢您的阅读并考虑是否参与此项研究。

知情同意书签署页

受试者承诺：

我自愿参加本研究，并确认下述信息：

Ø 我已经阅读并理解了上述研究的信息，并且有充足的时间来考虑是否参与研究。

Ø 我的所有问题都已经得到满意的答复。

Ø 我自愿参与此项研究，遵守研究程序。

Ø 我知道我可以随时退出此项研究而不会遭到歧视或者报复，并且我的治疗或

权益不会受到影响。

Ø 我将收到一份已签署的知情同意书，供自己保留。

Ø 我允许在这项研究中收集和使用我的个人信息。

通过签署此文件，我同意按受试者知情同意书中的陈述参与此项研究。

该研究包含试验药物药代动力学研究，是否同意进行药代动力学血样采集：

□  是，□  否

受试者姓名：______________ 联系电话：______________

（正楷）

受试者签名：______________  日期：___________ ____时____分

监护人（如适用）：

受试者为无民事行为能力的，应当取得其监护人的书面知情同意；受试者为限

制民事行为能力的人的，应当取得本人及其监护人的书面知情同意 。

监护人姓名：______________

（正楷）

与受试者关系：_____________

监护人签名：________________  日期：_________ ____时____分

公正见证人（如适用）：

若受试者或者其监护人缺乏阅读能力，应当有一位公正的见证人见证整个知情

同意过程并确认签字 。

本人证明：本知情同意书中信息已准确地向受试者或其监护人（如适用）进行了

解释，且受试者或其监护人（如适用）已充分理解这些信息。本人同时证明：受

试者（或由其监护人代表）自愿同意参加此项研究。

公正见证人姓名：______________

（正楷）

公正见证人签名：______________  日期：__________ ____时____分

进行知情同意的 研究者/ 授权人员

Ø 我已经运用我的知识，充分并且仔细地向上述受试者或其监护人（如适用）

解释了此项研究。

Ø 我确认据我所知，以上受试者或其监护人（如适用）清楚地理解了此项研究

的性质、参与研究的风险和受益。

Ø 我确认我给予以上受试者或其监护人（如适用）充分的机会询问研究相关问

题，并且我已经尽我的最大能力准确地回答了他们提出的所有问题。

Ø 我确认以上受试者或其监护人（如适用）没有被强迫签署同意书，并且他/她是自由自愿地签署了同意书。

Ø 我确认以上受试者或其监护人（如适用）已经获得一份已签署的知情同意书。

研究者/授权人员姓名：____________ 联系电话：______________

（正楷）

研究者/授权人员签名：____________ 日期：__________  ____时____分